并州发生鼠患，监狱坍塌，狄仁杰临危受命。大量村民因为鼠患而染病，被困城中。狄仁杰为了挽救全城百姓的性命，追查病源，然而随着调查的深入，原来鼠灾背后竟然还隐藏着一个巨大的阴谋。

武周年间，洛阳当红舞妓含冤被斩，化厉鬼索命连环杀人。流放在外的第一神探狄仁杰被武后特赦并委任为钦差调查此案，不料在返城途中遭人刺杀坠崖失忆，被来洛阳寻妻却无法入城的落魄商贾吕昭元所救。二人阴差阳错身份掉包，假狄公（吕昭元）不得不在国相的监管下被迫查案，因伤痴巅的真狄公也机缘巧合回到洛阳，凭借查案本能和惊人的洞察力迅速掌握尸身奇香这一关键证据。真假狄公默契配合，利用各自优势不断逼近真相，“女鬼索命”的幕后真凶终于显露真身……

架空时代，神都洛阳频繁出事，狄小虎和元英等人不畏恐惧，打倒一直残害百姓的Boss，最后和自己心爱的人甜蜜相守。